אסתמה - מנגנון המחלה

 פרופ. בנימין וולוביץ',

 מומחה ברפואת ילדים ובמחלות ריאה בילדים

חשיבות הבנת התהליכים המתרחשים בדרכי הנשימה

בעבר התייחסו לאסתמה כאל מחלה הקשורה בהתכווצות דרכי הנשימה, וכל הטיפולים כוונו לתיקון הפרעה זו, כלומר להרפיית ההתכווצות. בשנים האחרונות חלה התקדמות רבה בהבנת המנגנונים הפנימיים הפועלים באסתמה, ובעקבותיה חלו שינויים בגישה לטיפול במחלה.

תגובתיות יתר של דרכי הנשימה

המאפיין החשוב ביותר של דרכי הנשימה של חולה האסתמה הוא קלות היתר שבה חלים בהם שינויים בעקבות גירויים חיצוניים בהשוואה לדרכי הנשימה של האדם הבריא. מצב זה נקרא תגובתיות יתר של דרכי הנשימה. זהו מצב שבו דרכי הנשימה מוצרים בקלות יתר בתגובה לגירויים שונים. המנגנון העיקרי המשפיע על התפתחות תגובתיות היתר בדרכי הנשימה הוא תהליך הדלקת.

ככל שנבין טוב יותר כיצד מתפתחת אותה תגובתיות יתר, מהו תהליך הדלקת ומהם הגורמים המשפיעים עליהם נוכל למנוע אסתמה, או לטפל בה בצורה יעילה יותר. כמעט אצל כל חולה באסתמה פעילה ניתן למצוא עדות לתגובתיות יתר של דרכי הנשימה. חומרתה נמצאת ביחס ישר לדרגת החסימה של דרכי הנשימה, שהיא הבעיה המרכזית באסתמה.

כמעט שאין הוכחות להנחה המקובלת שגורמים תורשתיים משפיעים על תגובתיות היתר. לעומת זאת אטופיה (Atopy) התכונה לייצור נוגדנים מקבוצת IgE (שהם נוגדנים לאלרגנים נשאפים ומשתתפים בתהליך האלרגיה), היא תכונה תורשתית. לפיכך השכיחות של תגובתיות יתר יכולה להיות גדולה יותר בקרב אנשים בעלי תכונה זו, המוגדרים אטופיים. ואולם מקומה של האטופיה בפתוגנזה של אסתמה אינו ברור, מאחר שמצד אחד ישנם אנשים שאינם אטופים הלוקים באסתמה, ומצד שני לא לכל האנשים עם אטופיה יש אסתמה.

דרגת החומרה של תגובתיות היתר אינה קבועה, והיא יכולה לגבור בעקבות זיהום ויראלי בדרכי הנשימה העליונים, בעקבות חשיפה לאלרגנים או למזהמי אוויר, והיא יכולה לפחות כתוצאה מהימנעות מחשיפה לגורמים האלרגניים או הסביבתיים, או כתוצאה מטיפול בתרופות, כמו לומודל או סטרואידים במשאפים, או כתוצאה מטיפולים אחרים.

הגירויים הגורמים להיצרות דרכי הנשימה בקרב אנשים עם תגובתיות יתר של דרכי הנשימה מסווגים לגירויים יחודיים ולגירויים לא-יחודיים. הגורמים היחודיים משפיעים רק על החולים האסתמתיים הרגישים לאותם גורמים, למשל, אלרגנים שונים. הגורמים הלא -יחודיים משפיעים גם על אנשים שאינם לוקים באסתמה (אם כי במידה פחותה). הגורמים הלא-יחודיים כוללים חומרים כימיים (כמו היסטמין או מטכולין), או גירויים טבעיים, כמו מאמץ גופני או שאיפת אוויר קר.

ניתן למדוד את רמת תגובתיות היתר במבחנים שונים. במבחן מאמץ מתבטאת תגובתיות היתר בירידה של יותר מ-15% בתיפקוד הריאה, כתגובה לגירוי אצל חולה האסתמה, תגובה שאינה מתרחשת באדם בריא. יחד עם זאת, שימוש בכמויות גדולות של חומר אחר היכול לגרות את דרכי הנשימה, כמו היסטמין או מטכולין, יכול לגרום לירידה בתיפקוד הריאה גם אצל אדם שאינו לוקה באסתמה.

תהליך הדלקת

תהליך הדלקת בדרכי הנשימה ממלא תפקיד מרכזי במנגנון האסתמתי. הדלקת משפיעה ישירות על התופעות המתרחשות במהלך ההתקף האסתמתי, וכן מהווה את המנגנון העיקרי המשפיע על התפתחות תגובתיות היתר של דרכי הנשימה.

שתי תצפיות תומכות בהנחה שהדלקת ממלאת תפקיד חשוב בהשראת תגובתיות היתר של דרכי הנשימה.

  1. אותם הגורמים היוצרים מצב דלקתי, כמו זיהומים נגיפיים, גורמים אלרגניים ומזהמים סביבתיים - מגבירים את רגישות היתר של דרכי הנשימה.
  2. תרופות דוגמת קורטיקוסטרואידים, שהם נוגדי דלקת חזקים, מקטינים את רגישות-היתר של דרכי הנשימה של חולי אסתמה.

חוקרים, שבדקו במיקרוסקופ את דרכי הנשימה של אנשים שנפטרו מאסתמה, שמו לב לריבוי תאי דלקת בדרכי הנשימה. תופעה זו דרבנה את החוקרים לבדוק את תפקידם של אותם תאי דלקת בתהליך האסתמתי. באמצעות שיטות חדשות ומכשור חדש ניתן כיום לחדור לתוך דרכי הנשימה לפני, במהלך ולאחר התקף אסתמתי, ולהתחקות אחר השינויים המתרחשים בהם כתגובה לגירויים שונים. המידע שהצטבר כתוצאה מהתקדמות טכנולוגית זו מאשר את התיאוריה המעמידה את תהליך הדלקת במרכז תהליך האסתמה, ומאפשר להגיע להבנה טובה יותר של המתרחש במהלך התקף אסתמה. כאשר בודקים במיקרוסקופ את דרכי הנשימה של חולה שנפטר מאסתמה מוצאים בריאות את השינויים הבאים:

  1. חלל צינור הנשימה חסום כמעט כולו בחומר המכיל חלבונים, תאי רירית ותאי דלקת רבים, בעיקר אאוזינופילים.
  2. מבנה הרירית הרוס, ומה שנשאר ממנה כולל תאי ריר ותאי דלקת רבים.
  3. ה"ממברנה הבסיסית" מורחבת, ומתחתיה יש ריבוי של תאי דלקת.
  4. הגדלה של השרירים החלקים.
  5. הרחבה של כלי דם הקטנים.

תאי הדלקת המשתתפים בתהליך האסתמתי

תאי הדלקת ממלאים תפקיד חשוב בתהליך האסתמה. חלקם ממלאים תפקיד חשוב בשלבים הראשוניים של תהליך הדלקת, וחלקם ממלאים תפקיד מרכזי בשלב הכרוני.

תאי רקמה מסוג תאי פיטום

לתאי הפיטום (Mast Cells) תפקיד חשוב בתהליכי הדלקת, בעיקר בשלבים הראשונים של התקף האסתמה. תאי הפיטום נוצרים בלשד-העצם, והם נודדים לריריות או לרקמת חיבור, שם הם נשארים קרוב לאזורים שדרכם נכנסים לגוף גורמים מזיקים. מספרם של תאי הפיטום גדל כאשר יש פגיעה ברקמה או דלקת. בשנים האחרונות חלה התקדמות רבה במידע שהצטבר בקשר לתפקידם של תאי הפיטום בתהליך הדלקת. ההתקדמות התרחשה בעיקר בשלושה תחומים:

  1. סיווג התאים לתת-קבוצות והכרת החומרים שהם מייצרים.
  2. הכרת הגורמים המאפשרים את התפתחות התאים והבאתם לדרגה של בשלות.
  3. הקשר ביניהם ובין המחלות השונות, כולל אסתמה.

קיימים שני סוגים של תאי פיטום הנבדלים ביניהם במיקומם, בחומרים שהם מכילים ובחומרים שהם יכולים לייצר.

  1. תאי פיטום של הרירית: תאי פיטום הגדלים בסביבה המכילה חומר מעורר גדילה מסוג IL-3 מקבלים צורה של תאים מסוג תאי פיטום של הרירית.
  2. תאי פיטום של רקמת החיבור: תאי פיטום הגדלים בנוכחות חומר מעורר גדילה הנקרא SCF-Stem Cell Factor מקבלים צורה של תאי פיטום של רקמת החיבור.

בהשפעת חומרים שונים, הנקראים ציטוקינים ותנאים סביבתיים מקומיים יוצרות שתי תת-הקבוצות של תאי הפיטום גרגירים המכילים אהיסטון וחומרים פעילים נוספים. תאי הפיטום יכולים להיות מופעלים כתוצאה מגירוי חיסוני באמצעות IgE וגם כתוצאה מגירוי לא חיסוני, כמו "גורם משחרר היסטמין", המיוצר על ידי הלויקוציטים, מרכיבי המשלים וחומרים אחרים.

תאי דם מסוג בזופילים

תא הבזופיל נוצר ומגיע לבשלות בלשד העצם ומשם הוא עובר למחזור הדם. תהליך הבשלתו מותנה בנוכחות החומר IL-3. כ-0.3% מתאי הדם הלבנים בלשד העצם הם בזופילים. התאים הבזופילים דומים בתכונות רבות לתאי הפיטום: לבזופילים גרגור המכיל היסטמין וחומרים פעילים נוספים וכאשר הם מופעלים הם יוצרים, בין השאר, חומרים פעילים, כמו לויקוטריאנים מסוג 4 LTC.

הבזופילים שונים מתאי הפיטום בתכונות הבאות: לבזופיל יש גרעין מחולק לאונות. הבזופיל משלים את תהליך ההבשלה שלו בלשד העצם, ועובר למחזור הדם, ומשם הוא יכול להיכנס לרקמה בזמן דלקת. הבזופיל אינו מכיל תססים מסוג הפרוטאזות הנמצאים בתאי הפיטום.

תאי רקמה מסוג אאוזינופילים

האאוזינופילים נוצרים בלשד העצם ונמצאים במחזור הדם כחלק מתאי הדם הלבנים.האאוזינופילים מכילים גרעין המחולק לחלקים הנקראים אונות וגרגור בגדלים שונים ובדרגות סמיכות שונות. ממחזור הדם חודרים האאזינופילים לרקמות, בעיקר לאזור הדלקת, שם הם מייצרים כמות גדולה של חומרים פעילים הממלאים תפקיד חשוב בפתוגנזה של אסתמה. האאוזינופילים יכולים לגרום לפגיעה ברירית דרכי הנשימה באמצעות תהליכים שונים, כולל שחרור גרגורים המכילים חלבונים, הגורמים לנזק לרקמות, או באמצעות חומרים פעילים הנוצרים בדופן שלהם ומשתחררים לסביבה.

מרכזיותם של האאוזינופילים במנגנון המחלה של אסתמה

יש מספר רב של הוכחות לחשיבותם המרכזית של האאוזינופילים במנגנון המחלה של אסתמה.

  1. חומרים פעילים שהאאזינופילים מייצרים, כמו לויקוטריאנים ואחרים, יכולים לגרום למרבית התופעות של אסתמה.
  2. אאוזינופילים ו/או החומרים הנוצרים על ידם נמצאים בדם, ברוק ובדרכי הנשימה של חולים באסתמה פעילה עם הוכחות לקשר ישיר בין נוכחות אאוזינופילים וחומרת המחלה.
  3. אאוזינופילים ו/או החומרים שהם מייצרים נמצאים  ברירית דרכי הנשימה ובנוזל הסימפונות והנאדיות (המוצא מדרכי הנשימה של אסתמתים בשלב המאוחר של האסתמה), לאחר שדרכי הנשימה באו במגע עם נוגדנים שאליהם הם רגישים.

סוגי האאזונופילים. כאשר מפרידים בשיטות מעבדה מקובלות את האאזוניפילים מהדם ההיקפי רוב האאזנופילים שוקעים בריכוז מסוים של החומר המפריד, אך יש קבוצה, קטנה יחסית, השוקעת בריכוז נמוך מהרגיל, ולהם קוראים אאוזינופילים בעלי סמיכות נמוכה. לאאוזינופילים בעלי הסמיכות הנמוכה יש תפקיד מרכזי בפתוגנזה של אסתמה. בהשוואה לאאוזינופיל הרגיל שהוא בעל סמיכות גבוהה. לאאוזינופיל בעל הסמיכות הנמוכה יש יותר קולטנים על הדופן שלו, הוא פעיל יותר, יוצר יותר חומרים מתווכים כמו 4 LTC, יש לו כושר נדידה טוב יותר לאזור הדלקת, וכמו כן יש לו יכולת ייחודית לשחרר גרגירים המכילים חלבונים כתגובה לגירוי אלרגני.

תהליך ההבשלה של האאוזינופילים ברקמות. תהליך הפיכתם של האאזינופילים לאאוזינופילים משופעלים קשור בחומרים הנקראים ציטוקינים. ציטוקינים הם חומרים פעילים המיוצרים על ידי לימפוציטים ותאי דלקת אחרים, ומשפיעים על ההבשלה, על אורח החיים, על הצטברות תאי דלקת שונים ועל פעולתם. בנוסף לציטוקינים כמו ה- 3-IL (אינטרלוקין 3) וכן GM-CSF (גורם מעודד יצירת מושבות של גרנולוציטים ומונוציטים), הפועלים גם על תאי דלקת אחרים, קיימים ציטוקינים כמו ה- 5-IL, הפועל במיוחד על אאוזינופילים. קיומו של מסלול מיוחד לאאוזינופילים יכול להסביר את מספרם הרב יחסי בדרכי הנשימה בהשוואה לתאי דלקת אחרים. הציטוקינים יכולים להפוך תא אאוזינופילי רגיל לתא משופעל. לאחר שאאוזינופיל המשופעל חודר לתוך הרקמה, גירוי נוסף באמצעות אותם ציטוקינים וחומרים אחרים יגרום לשחרור החומרים הפעילים מהגרגורים שבתוכו.

החומרים הפעילים שמיצרים האאוזינופילים. האאוזינופילים מייצרים חומרים פעילים רבים, שהחשובים ביניהם נכללים באחת משלוש הקבוצות הבאות: חלבונים היכולים לפגוע בתאים וברירית, חומרים פעילים מבחינה מטבולית כמו הלויקוטריאנים וציטוקינים שונים.

תאי הדם מסוג לימפוציטים

קיימים לימפוציטים מסוגים שונים. הלימפוציטים הנקראים לימפוציטים מסייעים - CD4, ממלאים תפקיד חשוב בתהליך הדלקתי באסתמה. תאים אלה, אחרי ששופעלו על ידי נוגדן ייחודי, מווסתים את תנועת תאי הדם הלבנים ותנועת תאים אחרים לאזור הדלקת. שליטה זו מתאפשרת באמצעות שחרור חומרים פעילים הנקראים לימפוקינים, או בשמם הכולל ציטוקינים, המופרשים על ידי הלימפוציטים. לימפוקינים אלו משפיעים על ההבשלה, על אורח החיים, על ההצטברות של תאי דלקת שונים ועל פעולתם.

לימפוציטים מסוג CD4 הם המקור העיקרי לציטוקינים 3-IL, 5-IL ו-GM-CSF, אחראים על בשלותם ושיפעולם של האאוזינופילים, על ריכוזם במקום הדלקת ועל הארכת משך החיים שלהם. תאי דלקת אחרים (כמו מקרופגים, תאי אפיתל, פיברובלסטים נויטרופילים וגם האאוזינופילים עצמם) יכולים לייצר ציטוקינים, אשר יכולים להשפיע על האאוזינופילים. בחתכי רקמה ובנוזל הסימפונות והנאדיות, שנלקחו מדרכי הנשימה במהלך התקף אסתמה, נמצא שכמות הלימפוציטים מסוג CD4 נמצאת ביחס ישר לכמות האאוזינופילים המשופעלים ולחומרת המחלה.

באסתמה בדרגת חומרה קשה, אפשר למצוא ריבוי לימפוציטים מסוג CD4 בדם ההיקפי, ולאחר הטיפול מספרם יורד.

מתווכי-דלקת (Mediators)

מתווכי-דלקת הם חומרים פעילים הנוצרים בתא הדלקת, המסוגלים להפעיל או לזרז את פעולתם של תאי דלקת אחרים. כאשר מופעל תא הדלקת על ידי גירוי חיצוני משתחררים ממנו מתווכים משני מקורות: מתווכים שהיו אגורים בתוכו מראש בתוך גרגירים ומתווכים אחרים הנוצרים בדופן תא הדלקת כתוצאה מהגירוי החיצוני.

  1. מתווכים הנמצאים בתא בתוך גרגירים (Granules): החשוב מבין החומרים בקבוצה זו הוא ההיסטמין. היסטמין מכווץ את שרירי צינורות הנשימה, מגביר את חדירות כלי הדם (יוצר בצקת), מגביר הפרשת ריר, הוא בעל יכולת כמוטקטיות (יכולת למשוך לסביבה תאי דלקת אחרים) ומשך חייו קצר (כמה דקות). מתווכים אחרים הם חומרים כמוטקטיים, חומרים המושכים אליהם בכוח משיכה כימי תאי דלקת אחרים; סרוטונין, אשר מכווץ שרירים ומגביר חדירות כלי דם ותססים שונים נוספים.
  2. מתווכים הנוצרים בדופן תא הדלקת כתוצאה מהגירוי החיצוני: הלויקוטריאנים הם החשובים ביותר בסדרת חומרים אלו. הלויקוטריאנים גורמים להתכווצות חזקה וממושכת של שרירי צינורות הנשימה, וכן לבצקת ולהפרשת ריר ממושכות וחזקות יותר בהשוואה להיסטמין. הלויקוטריאנים מתחילים בפעולתם מאוחר יותר (לאחר כמה שעות) ופועלים פעולה חזקה יותר, למשך זמן ארוך יותר. חומרים נוספים הם פרוסטגלנדינים, היכולים לכווץ או להרחיב את דרכי הנשימה.

מורכבותו של התהליך הדלקתי

תאי הדלקת מסוגלים לייצר חומרים מתווכים, ציטוקינים או חלבונים. כל תא מתמחה בייצור סוג מסוים של חומרים. בתהליך הדלקת משתתפים תאי דלקת שונים היכולים לייצר חומרים פעילים שונים אשר כל אחד מהם תורם לתהליך הדלקתי. גירויים שונים יכולים להפעיל תאי דלקת שונים, אשר יכולים לייצר חומרים פעילים שונים, היכולים לגרום לאותן תופעות בדרכי הנשימה. יחד עם זאת, לא כל הגירויים מפעילים את כל התאים, לא כל התאים יכולים לייצר את כל החומרים הפעילים ולא כל החומרים הפעילים יכולים לגרום לכל התופעות בדרכי הנשימה. תאי הדלקת הנמצאים בגוף במצב מנוחה עוברים ריגוש באמצעות הציטוקינים, ואז גובר כושר הייצור שלהם.

גירויים שונים יכולים להפעיל תאי דלקת שונים, אשר יכולים לייצר חומרים פעילים שונים, היכולים לגרום לאותן תופעות בדרכי הנשימה. יחד עם זאת, לא כל הגירויים מפעילים את כל התאים, לא כל התאים יכולים לייצר את כל החומרים הפעילים ולא כל החומרים הפעילים יכולים לגרום לכל התופעות בדרכי הנשימה.

הוכחות לקיום דלקת ברירית דרכי הנשימה באסתמה

כאשר השוו את תכולת תאי הדלקת בתוך נוזל הסימפונות והנאדיות ובחתכי-רקמה (ביופסיות) של חולים הלוקים באסתמה בדרגת חומרה קלה לזו של אנשים בריאים, מצאו אצל חולי האסתמה ריבוי של אאוזינופילים וכן ריבוי של לימפוציטים משופעלים. לעומת זאת לא נמצאו הבדלים משמעותיים במספר תאי הדלקת האחרים. לא תמיד קובע מספר התאים את התיפקוד, והעובדה שלא נמצאה עלייה משמעותית במספר תאים האחרים, אינה שוללת את תפקידם של תאים אלו במחלה קשה יותר.

השתתפות מערכת העצבים באסתמה

מערכת העצבים משתתפת באופן פעיל בתהליכים המתרחשים בדרכי הנשימה באסתמה. קיימת מערכת יחסים מורכבת בין תאי הדלקת לבין מערכת העצבים. תאי הדלקת יכולים להשפיע על מערכת העצבים באמצעות החומרים הפעילים המיוצרים על ידם, ומערכת העצבים יכולה להפעיל את תאי הדלקת באמצעות סיבי עצב המתקשרים אליהם, ולגרום לכך שתאי הדלקת ייצרו את החומרים הפעילים וישחררו אותם.

מערכת העצבים משתתפת בשני מסלולים: מרכזי והיקפי.

  1. מערכת העצבים המרכזית. מערכת העצבים המרכזית פועלת באמצעות סיבים הנקראים סיבים כולינרגיים. סיבים אלו מפרישים חומר הנקרא אצטיל-כולין, אשר יכול לכווץ את שרירי הנשימה ולגרום ליצירת יתר של ריר מבלוטות הריר. הפעלת הסיבים הכולינרגיים יכולה להיגרם כתוצאה מעליית סף הגירוי של העצב הנקרא ואגוס. העובדה שחומרים מעכבי אצטיל-כולין (כמו אטרופין) אינם יעילים במיוחד באסתמה מעידה שתפקידו של הסף של הואגוס כנראה אינו חשוב במיוחד באסתמה.
  2. מערכת העצבים ההיקפית. בתוך רירית דרכי הנשימה נמצאים סיבי-חישה, היכולים בדרך של רפלקס מקומי לגרום לתגובות הדומות לאלו הנגרמות על ידי תאי הדלקת. קצוות של סיבי חישה נמצאים בבסיס הרירית של דרכי הנשימה. כאשר יש הרס של הרירית כתוצאה מפעולת מתווכים או חלבונים המופרשים על ידי האאוזינופילים, מתגלים קצות העצבים. כאשר קצות העצבים חשופים הם מופעלים על ידי חומרים פעילים מתווכי דלקת. התגובה לגירויים אלו עוברת באמצעות סיבי עצב המגיעים לשרירי הנשימה, לכלי הדם ולבלוטות הריר, שם משתחררים חומרים הנקראים נוירופפטידים, היכולים לגרום להתכווצות דרכי הנשימה, לנפיחות הרירית ולהפרשת ריר סמיך, בדומה לתופעות הנגרמות על ידי תאי הדלקת.

סיכום הפתוגנזה של אסתמה

הדלקת האסתמתית היא תהליך הקשור בתאים, שבמהלכו ציטוקינים שונים, הנוצרים בתחילה מהלימפוציטים (בעיקר 3-IL, 5-IL ו-GM-CSF), גורמים לריכוז ולהפעלה של תאי דם לבנים, בעיקר אאוזינופילים הגורמים לנזק ברירית דרכי הנשימה. תפקידם של תאי דלקת נוספים בתהליך זה, כולל תאי הפיטום, חשוב קרוב לוודאי, אך עדיין לא הוכח באופן מוחלט. ברור שתאים נוספים כמו תאי הרירית יוצרים ציטוקינים בעיקר GM-CSF, הקשורים בתהליך האסתמתי, אולם ללימפוציטים, אשר להם היכולת להשפיע על תהליך ההכרה בין הנוגדן לבין התאים, יש תפקיד חשוב במיוחד.

הגישה המודרנית רואה את האסתמה כמצב דלקתי מורכב, הכולל תאי דלקת, המפרישים מתווכי דלקת. חומרים אלו גורמים להתכווצות דרכי הנשימה, בצקת והפרשת ריר סמיך. ראשונים מופעלים תאי הפיטום. במצב המתמשך גורמים האאזונופילים להרס הרירית, ואז נכנסת לפעולה גם מערכת העצבים, הגורמת לחיזוק אותן התופעות שנגרמו תחילה על ידי תאי הדלקת.



יש לך שאלה?  ד"ר וולוביץ' ישמח לענות בפורום אסתמה...

 עוד בנושא:

 מבנה מערכת הנשימה
 אבחון המחלה
 מנגנון המחלה 
 שכיחות המחלה 
 דרגות חומרה והחלמה 
 אסתמה לאחר מאמץ
 אסתמה בתינוקות
 הגישה הטיפולית הכוללת
 גורמי סיכון
 טיפול מונע
 טיפול תרופתי
 טיפול רפואי משלים
 אמצעי עזר לטיפול
 הקשר למחלות אלרגיות נוספות
 תמותה מאסתמה