טיפול הורמונלי חלופי

(Hormone Replacement Therapy)

פרופ' דרורית הוכנר,

מחלקת נשים, בי"ח הדסה הר הצופים, ירושלים.

אין ספק שהמחקר ההולך ומתפתח וההתעניינות הגוברת של הרפואה כיום בנושא הבלות ובטיפול ההורמונלי החלופי צוברים תאוצה ניכרת בעיקר מתוקף הארכה של ממש בחיי האדם. לקראת סוף המאה ה-20 אישה בריאה בת 50 יש לה תחזית חיים לעוד כ-33 שנה, כלומר שליש מחייה היא עתידה לחיות בלא כל פעילות שחלתית, ולהיות חשופה לשינויים החלים בעקבות החסר ההורמונלי באסטרוגן.

בתקופת המעבר ובתקופת הבלות ניכרים תסמינים קצרי מועד וארוכי מועד. התסמינים קצרי המועד הם הוואזומוטוריים, הנוירופסיכיאטריים והאורוגינטליים. בקבוצת התסמינים ארוכי המועד נכללים דלדול העצם ותחלואת הלב. טיפול הורמונלי חלופי באסטרוגן עשוי להעלים את התסמינים הוואזומוטוריים, להקל במידה רבה את התסמינים הנוירופסיכיאטריים, ולחסל באופן מוחלט את כל התסמינים האורוגינטליים. כמו כן, יש לטיפול האסטרוגני יכולת לשמר את מסת העצם ולמנוע את הידרדרותה, ובכך להפחית את שכיחות השברים האוסטאופורוטיים. טיפול הורמונלי זה יעיל גם בהפחתה במידה ניכרת של שכיחות תחלואת הלב.

השימוש באסטרוגן כטיפול הורמונלי חלופי החל בשנות ה-60 בארה"ב. מטרת הטיפול היתה לשמר את הנעורים לנצח. בתחילת שנות ה-70 היה האסטרוגן בין עשר התרופות הנמכרות ביותר בארה"ב. נשים שנטלו אסטרוגנים דיווחו על תחושה כללית טובה יותר, היעלמות גלי החום, היעלמות היובש בנרתיק ושיפור ניכר באיכות חייהן. ואולם כעשר שנים לאחר מכן החלו חוקרים מקבוצות שונות לדווח על עלייה בשכיחותו של סרטן רירית הרחם בנשים המטופלות באסטרוגן. בעקבות הגילוי ירדו מכירות האסטרוגן בארה"ב באופן דרמתי, ולמעשה, בשנות ה-70 המוקדמות הופסק הטיפול ההורמונלי החלופי בארה"ב כמעט כליל. עם זאת, המחקר בנושא הטיפול ההורמונלי החלופי נמשך, ונמצא שהאסטרוגן גורם צמיחה בלתי מבוקרת של רירית הרחם עד להפיכתה לסרטן. אך לעומת זאת נמצא, שתוספת פרוגסטרון לטיפול האסטרוגני סותרת את השפעת האסטרוגן על רירית הרחם. הטיפול המשולב של אסטרוגן ופרוגסטרון חיסל לחלוטין את הבעיה שליוותה עד אז את הטיפול האסטרוגני החלופי - הסיכון הגובר לחלות בסרטן רירית הרחם.

הטיפול ההורמונלי החלופי הסטנדרטי לנשים שאינן נטולות רחם, כולל מתן אסטרוגן ופרוגסטרון. ואולם מתברר שלפרוגסטרון יש מספר לא מבוטל של מגרעות. ראשית, הוא עלול לגרום תופעות, כגון גודש בחזה, התנפחות כללית של הגוף, עצירת נוזלים, דיכאון ואי שקט. שנית, הטיפול המשולב של אסטרוגן ופרוגסטרון קשור בדמם נרתיקי דמוי וסת, המהווה מטרד למרבית הנשים בבלות. ושלישית, התברר, שהפרוגסטרון סותר את השפעת האסטרוגן על השומנים בדם: בעוד שהאסטרוגן גורם עלייה ב"כולסטרול הטוב" (HDL), האחראי לסילוק שומנים מהדם ולמניעת שקיעתם בכלי הדם, גורם הפרוגסטרון ירידה בערכי "הכולסטרול הטוב", ולפיכך ייתכן שיעילות הטיפול ההורמונלי המשלב אסטרוגן ופרוגסטרון בהפחתת שכיחות מחלות הלב נופלת לעומת יעילות המושגת בטיפול הורמונלי על ידי אסטרוגן בלבד. אבל עדיין היעילות בהפחתת שכיחות מחלות לב באמצעות טיפול הורמונלי המשלב אסטרוגן ופרוגסטרון גדולה בהרבה לעומת חוסר טיפול מוחלט. במחקרים רבים הודגם שהאסטרוגן מפחית את שיעור תחלואת הלב בכ-50%, בעוד שהטיפול המשולב מוריד את שיעור תחלואת הלב רק בכ-25%, וגם לערך זה יש חשיבות רבה, במיוחד לנוכח השכיחות הגבוהה של התחלואה בקבוצת גילאים זו.

בקרב נשים בעלות סיכון מוגבר לחלות במחלות לב כליליות בגלל בעיות תורשה, או שכבר לקו בה והן בשלביה הראשונים, ובקרב נשים בעלות גורמי סיכון גבוהים לחלות במחלות לב בכלל, כגון השמנת יתר, לחץ דם מוגבר, מאזן לקוי של סוכרים, יתר שומנים בדם, עישון וחוסר פעילות גופנית - בולטת עוד יותר השפעתו החיובית של הטיפול ההורמונלי החלופי.

הקשר שבין הטיפול ההורמונלי החלופי לבין סרטן השד

סרטן השד זו מחלה התוקפת בממוצע אחת מכל תשע נשים בארץ, ושכיחותה הולכת וגוברת עם הגיל. רק ב- 5%-10% מכלל מקרי סרטן השד מדובר בסיבה תורשתית. שאר הסיבות לסרטן השד אינן ידועות, אבל עם זאת, מוכרים כמה גורמי סיכון למחלה: לידה ראשונה בגיל מאוחר, אי הנקה, עישון ותפריט מזון עשיר בשומנים. רקמת השד מכילה מרכיבים שומניים ומרכיבים בלוטיים המגיבים להורמונים אסטרוגן ופרוגסטרון. על פי רוב, אצל נשים בגיל הבלות הולכים ופוחתים המרכיבים הבלוטיים בשד, ורקמת השומן הולכת ומתרבה. ואולם טיפול הורמונלי באסטרוגן ובפרוגסטרון יוצר תגובה בשדי האישה המטופלת וצפיפותו של המרכיב הבלוטי בשדיים גוברת, והוא אף מתרבה.

תלונה שכיחה ביותר בקרב נשים המקבלות טיפול הורמונלי היא גודש בשד. ממצאי הבדיקות הידניות וגם ממצאי בדיקות הממוגרפיה מצביעים על שינויים בשדי נשים המטופלות בהורמונים, שמתבטאים כאמור בצפיפותה של הרקמה הבלוטית ובהתרבותה. במצב זה של השד יעילותה של בדיקת הממוגרפיה באבחון שינויים ממאירים בשד פוחתת.

מכל הידוע בספרות הרפואית, ברור שההורמונים אינם הגורם להיווצרות סרטן השד, ואולם ייתכן שהם מהווים גורם מאיץ לגדילתו של סרטן השד בשלבים מוקדמים של המחלה. בעשר השנים הראשונות לטיפול ההורמונלי החלופי לא נצפה שוני בשכיחות סרטן השד בקרב נשים המטופלות בהורמונים לעומת נשים שאינן בטיפול הורמונלי. אבל בקרב החוקרים אין תמימות דעות באשר לקשר שבין סרטן שד לטיפול הורמונלי הנמשך מעבר לעשר שנים. יש מחקרים המצביעים על עלייה בשכיחות המחלה אצל נשים המטופלות לתקופות ארוכות, ולעומתם מראים מחקרים אחרים שאין כל שינוי בשכיחות המחלה אף בקרב נשים המטופלות במשך תקופות ארוכות.

הבעיה מורכבת, משום שהן הבדיקה הידנית והן הממוגרפיה אינן מסוגלות לזהות סרטן שד בשלביו המוקדמים, אלא בשלבים מתקדמים יותר, כשהגידול כבר נעשה גוש שאפשר למששו ידנית או אף לזהותו בבדיקת ממוגרפיה. לכן לגבי נשים בעלות סיכון מוגבר לחלות בסרטן שד, ובעיקר לגבי נשים עם "סיפור משפחתי" של סרטן שד, מהססים הרופאים בשאלה אם להמליץ על טיפול הורמונלי חלופי. עם זאת, עלינו לזכור, שבעת האחרונה מתרבות העבודות בתחום זה המראות שאפילו בקרב נשים אשר חלו בסרטן השד והחלימו, הטיפול ההורמונלי החלופי של אסטרוגן ופרוגסטרון אינו גורם התפרצות מחודשת של המחלה. תשובה ברורה ובוטחת נוכל לספק רק בעוד שנים ספורות, כשניסיון רב יותר יצטבר בנושא.

מחלה פיברוציסטית של השד (שבה ישנו ריבוי וצפיפות יתר של האלמנטים הבלוטיים של השד תוך כדי יצירות ציסטות בשד) כשלעצמה אינה מהווה הוראת נגד לטיפול הורמונלי חלופי, וגם איננה גורם סיכון מוגבר להתפתחות סרטן השד. אבל נוכחות המחלה במקביל לטיפול הורמונלי חלופי, פוגמת ביכולת לאבחן את סרטן השד, הן בבדיקה ידנית והן בממוגרפיה. לפיכך ייתכן איחור באבחון המחלה עקב הרקע הבלוטי הצפוף של רקמת השד הפיברוציסטית.

אחת מתופעות הלוואי של הטיפול ההורמונלי החלופי היא שכיחות גבוהה יותר (פי שתים או פי שלוש) של אבנים בדרכי המרה, המחייבת כריתה של כיס מרה בהשוואה לנשים שאינן מטופלות בהורמונים.

לטיפול ההורמונלי אין אמנם השפעה על תפקודו של הכבד, אבל אם הכבד אינו מתפקד כהלכה, תעלה רמת האסטרוגן בגוף עד כדי סיכון, שכן ההורמונים מתפנים מהגוף על ידי הכבד, ולכן הכרחי לבדוק את תפקודי הכבד לפני תחילת הטיפול ההורמונלי, ובמהלך הטיפול, אחת לשנה.

יתרונות הטיפול החלופי באסטרוגן בלבד

  • היעלמות התסמינים הוואזומוטוריים.
  • הקלה בתסמינים הנוירופסיכיאטריים.
  • חיסול התסמינים האורוגינטליים.
  • שימור מסת העצם.
  • הפחתת שכיחות תחלואת הלב בשיעור של כ-25%.

חסרונות הטיפול החלופי באסטרוגן בלבד

  • עלייה בשכיחות סרטן רירית הרחם.
  • עלייה בשכיחות אבנים בדרכי המרה.
  • תיתכן עליה בשכיחות סרטן השד.

כלומר, בקרב נשים המקבלות טיפול אסטרוגני תגבר שכיחות סרטן רירית הרחם, ולכן, טיפול הורמונלי חלופי על ידי אסטרוגן בלבד ניתן רק לנשים שעברו כריתת רחם, ולפיכך אינן חשופות לסרטן מסוג זה. בקרב נשים אלו, היתרונות שבטיפול זה מרובים, והם עולים בצורה ניכרת על החסרונות. אלה מסתכמים בעיקר בעלייה בשכיחות אבנים בדרכי המרה, ובספק עלייה בשכיחות סרטן השד לאחר תקופת טיפול ארוכה מעשר שנים.

לנשים שלא עברו כריתת רחם מוסיפים פרוגסטרון, ונראה שתוספת הפרוגסטרון לטיפול באסטרוגן משנה את תמונת המצב.

יתרונות תוספת פרוגסטרון לטיפול באסטרוגן

  • היעלמות התסמינים הוואזומוטוריים.
  • הקלה בתסמינים הנוירופסיכיאטריים.
  • חיסול התסמינים האורוגינטליים.
  • שימור מסת העצם.
  • הפחתת שכיחות תחלואת הלב בשיעור של כ- 25%.

חסרונות תוספת פרוגסטרון לטיפול באסטרוגן

  • גודש בשד, מתח, מצב רוח דיכאוני והתנפחות כללית.
  • דמם נרתיקי דמוי וסת.
  • עלייה בשכיחות אבנים בכלי המרה.
  • תיתכן עליה בשכיחות סרטן השד.

כלומר, כדי להפחית את הסיכון לסרטן רירית הרחם אנו "משלמים" מחיר כבד למדי, המתבטא בתסמינים משניים לפרוגסטרון מחד גיסא, ובהפחתת יעילות האסטרוגן בהורדת תחלואת הלב מאידך גיסא. חלק ניכר מהמאמצים המחקריים הנעשים כיום בנושא הטיפול ההורמונלי החלופי כוללים חיפוש אחר תכשירים פרוגסטטיביים, כלומר תכשירים שיגרמו תופעות לוואי לפרוגסטרון פחותות ככל האפשר, ויסתרו פחות את השפעת האסטרוגן על הירידה בתחלואת הלב. כמו כן, נעשים מחקרים הבודקים צורות שונות למתן הפרוגסטרון, כך שהטיפול המשולב של אסטרוגן ופרוגסטרון לא יהיה קשור בהכרח לדמם דמוי וסת.

מינון ואופן מתן הטיפול ההורמונלי החלופי

יש דרכים רבות למתן טיפול הורמונלי חלופי: מתן כדורים דרך הפה, משחה הנמרחת על העור, מדבקות המשחררות את ההורמונים באופן הדרגתי ומחדירות אותם דרך העור, החדרת ההורמונים בצורת פלט לרקמה תת-עורית, המשחררת את ההורמון באיטיות בפרקי זמן ארוכים, ומתן ההורמון דרך הנרתיק בצורת כדורים, נרות או משחה. הדרך שבה הצטבר הניסיון הרב ביותר היא במתן ההורמון דרך הפה בצורת כדורים. יש בנמצא תכשירים אסטרוגניים, היכולים להינתן דרך הפה.

  • פרמריל (תוצרת Dexon). מכיל תערובת אסטרוגנים שמקורה הוא סוסה הרה. הפרמריל מופיע במינונים שונים: 0.625mg ו-1.25mg, ובארה"ב גם במינון 0.375mg.
  • אסטרופם (תוצרת Novo-Nordisk). מכיל אסטרדיול ומופיע במינון 2mg ו-4mg.

כאמור, רק לנשים שעברו כריתת רחם ניתכים תכשירים אסטרוגניים בלבד. לשאר הנשים יש להוסיף תכשירים פרוגסטטיביים:

  • ארגסט (תוצרת Dexon). פרוגסטרון במינון 5mg.
  • ביפסטון (תוצרת Agis). פרוגסטרון טבעי, המופיע בכדורים במינון 10mg.
  • Noretisterone Acetate - Neta (תוצרת Novo-Nordisk). פרוגסטרון סינתטי במינון 1mg.
  • אוטרוגסטן (תוצרת Besins-Isovesco). פרוגסטרון טבעי, במינון 100mg.

קיימות אריזות מוכנות, המכילות אסטרוגן ופרוגסטרון, כגון:

  • פרמריל-פלוס (תוצרת Dexon). מכיל פרמריל וארגסט. האסטרוגן ניתן ל-25 יום בחודש, והפרוגסטרון מוסף למשך 13 יום.
  • טריסקוונס וקליוגסט (תוצרת Novo-Nordisk). מכילים אסטרדיול ו-Neta. טריסקוונס וקליוגסט נבדלים זה מזה בצורת השילוב בין האסטרוגן לפרוגסטרון; בטריסקוונס ניתן האסטרוגן למשך כל החודש והפרוגסטרון נוסף לו למשך 13 יום, ולכן בכל חודש מופיע דמם דמוי וסת. ואילו בקליוגסט גם האסטרוגן וגם הפרוגסטרון ניתנים למשך כל החודש ברציפות, ואין כל דמם נרתיקי במהלך הטיפול.

אופן מתן אחר של אסטרוגן הוא על ידי מדבקות, או משחה המושמת על העור המשחררות את ההורמון באיטיות ובהדרגתיות.

  • Estraderm (תוצרת Novartis).המכילות מינונים שונים של אסטרדיול: 2mg, 4mg ו-8mg. המדבקות משחררות באיטיות אסטרוגן. "Estraderm 25" משחרר 25mg אסטרוגן ליממה, "Estraderm 50" משחרר 50mgאסטרוגן ליממה ו-"Estraderm 100" משחרר 100mg אסטרוגן ליממה. את המדבקות יש להחליף פעמיים בשבוע, ואילו את התוספות הפרוגסטטיבית יש ליטול דרך הפה.
  • Estrogel (תוצרת Besins-Isovesco). משחת אסטרוגנים הנמרחת על הזרועות וההורמונים הנספגים לתוך הגוף. את התוספת הפרוגסטטיבית יש ליטול דרך הפה.

התכשירים האסטרוגניים הניתנים דרך הנרתיק הם מגוונים:

  • פרמרין (תוצרת Dexon). מכיל תערובת אסטרוגנים שמקורה בסוסה הרה.
  • וגיפן (תוצרת Novo-Nordisk). מכיל אסטרדיול.
  • אורטו-גינסט (תוצרת Cilag). מכיל אסטרדיול.
  • אובסטין (תוצרת Organon). מכיל אסטרדיול.

כל הקרמים הללו מכילים סוגים שונים של אסטרוגנים. ספיגת ההורמון לדם נמוכה ביותר, ולפיכך אין להורמון כל השפעה על רירית הרחם, ואין צורך בתוספת פרוגסטרון.

שיקול דעתו של הרופא בבחירת תכשיר זה או אחר נובע מההוראות השונות ומן ההוראות שנגד הטיפול ההורמונלי. מדובר בשיקול דעת מקצועי המביא בחשבון בין השאר גם את נוחות החולה ואת תופעות הלוואי האפשריות.

בעיה נוספת בנוגע לטיפול ההורמונלי היא משכו. מרבית הנשים נענות לטיפול ההורמונלי לאור השפעותיו לטווח הקצר על כל אותם התסמינים שפורטו: הוואזומוטוריים, הנוירופסיכיאטריים והתופעות האורוגינטליות. לטיפול חשיבות רבה יותר בשל יכולתו להפחית בצורה ניכרת את התחלואה ואת התמותה עקב מחלות הקשורות בדלדול העצם ובלב. וכדי להשיג השפעה של ממש, הן על שימור מסת העצם והן על הפחתת שיעור תחלואת הלב, חייב הטיפול להינתן למשך שנים רבות, ולמעשה לכל החיים. עם זאת, יש לזכור שהיענות הנשים לטיפול הורמונלי למשך שנים רבות נמוכה ביותר. במחקרים רבים הוכח שרק כחמישה עד עשרה אחוזים מהנשים ממשיכות את הטיפול יותר מעשר שנים, בעוד שדווקא הטיפול ארוך הטווח הוכח כיעיל להפחתת דלדול העצם ותחלואת הלב. פני הדברים כיום מצריכים פעולות להגברת מודעותן של הנשים לחשיבות שיש בהארכת משך הטיפול, בשמירה על מסת העצם, למניעת שברים ולהורדת שיעור תחלואת הלב. הישגים אלו יבואו לידי ביטוי, כאמור, רק בעקבות טיפול הורמונלי ארוך טווח, למעשה עד סוף החיים.

האם הטיפול ההורמונלי מתאים לך?

לפני שמחליטים אם יש לך צורך בטיפול הורמונלי חלופי, יש להביא בחשבון גורמים אחדים, כגון סגנון החיים שלך, תפיסת עולמך, מצב בריאותך, נוכחות תסמיני גיל המעבר, גורמי סיכון לאוסטאופורוזיס, לתחלואת לב ולסרטן השד.

יש "לתפור" את חליפת הטיפול ההורמונלי במיוחד בעבורך. ההחלטה בדבר הטיפול צריכה להיות שלך ושל הרופא/ה המטפל/ת יחדיו. לעתים ההחלטה קלה למדי, למשל בנוכחות תסמיני גיל מעבר קשים ובהיעדר הוראות נגד לטיפול תשתפר איכות חייך בהרבה באמצעות הטיפול ההורמונלי, גם אם הסיכון שלך לחלות באוסטאופורוזיס או בתחלואת לב הוא גבוה.

לנשים שלאחר כריתת רחם המיועדות לטיפול הורמונלי באסטרוגנים בלבד, היעילים בהפחתת שיעור תחלואת לב, אנו הרופאים ממליצים בכל לב על טיפול הורמונלי חלופי, גם בהיעדר תסמיני גיל המעבר.

יש מצבים שבהם מתקיימת הוראת נגד מוחלטת לטיפול הורמונלי חלופי והם:

  • הפרעה בתפקודי הכבד.
  • גידולים ממאירים אשר גדילתם מושפעת מאסטרוגן (סרטן השד, סרטן רירית הרחם).
  • תסחיפים בכלי הדם בעבר (כגון תסחיף ריאתי, תסחיף במוח ותסחיף בכלי הדם של העין).

במצבים אלו עולה הסיכון שבנטילת הטיפול ההורמונלי עשרות מונים על התועלת האפשרית, ולפיכך הוא אסור בשימוש. במקרים אלה עומדות בפנינו אפשרויות אחרות.